2024年12月18日，复旦大学上海医学院蔡国响教授团队在《Journal of Hematology & Oncology》期刊上发表了一项重要研究，题为“myCAF衍生的外泌体PWAR6通过调节肿瘤微环境中的谷氨酰胺可用性和自然杀伤细胞功能加速结直肠癌的肝转移”。该研究探讨了肌成纤维细胞（myCAFs）衍生的外泌体LncRNA PWAR6在肿瘤微环境中的作用，揭示其通过改变谷氨酰胺代谢及NK细胞功能，即使在临床前模型中，靶向抑制PWAR6结合FAPI治疗，有效降低肝转移，为临床管理提供了新的治疗潜力。

尊龙凯时人生就博积极参与并支持这项研究，提供了HA-ubiquitin、Myc-NRF2和Flag-Keap1等过表达质粒。以下是该研究的主要发现：

1. myCAFs增强CRC细胞的干细胞性及迁移能力

通过分析GSE166555和GSE178318单细胞测序数据，研究发现，肝转移结直肠癌（CRLM）患者中CAFs的比例显著高于无肝转移（LM）患者。myCAFs在CRLM中表现出更高的增殖，而其他类型的CAFs变化不显著。使用meta-GEO和TCGA队列构建的myCAF评分显示，myCAF评分高的患者主诊断为III期和IV期结直肠癌，且与较差的预后显著相关。

2. myCAF衍生的外泌体PWAR6促进CRC细胞的干性及转移能力

外泌体作为myCAFs与肿瘤微环境其它组分间的重要信号载体，研究表明，外泌体抑制剂GW4869能够逆转CRC细胞的迁移速率及干性，暗示着myCAFs通过外泌体机制促进CRC细胞的转移。研究者进一步提取myCAF衍生的外泌体，并进行RNA测序，发现LncRNA PWAR6在外泌体中的显著上调。

3. PWAR6在CRC患者中的表达及临床意义

利用68Ga-FAPI正电子发射断层扫描技术（68Ga-FAPI-PET），对15例患者的组织样本分析结果显示，PWAR6在SUVmax值升高的患者中表达显著增高。此外，CRLM患者中PWAR6表达最高，与病理特征及预后相互关连。

4. PWAR6通过上调SLC38A2增强CRC细胞的谷氨酰胺摄取

代谢组学测序显示肝转移myCAFs与正常肝组织在谷氨酰胺代谢上存在显著差异。研究发现myCAF-Exo增强了CRC细胞对谷氨酰胺的摄取，且这一过程由PWAR6调节。临床样本也证实了SLC38A2在肝转移中的表达上调。

5. PWAR6阻断NRF2的泛素化和降解

研究显示PWAR6可与调节谷氨酰胺代谢的NRF2相互作用，抑制其泛素化并延长其半衰期，从而提升NRF2在CRC细胞中的稳定性，促进谷氨酰胺的摄取。

6. PWAR6介导的NK细胞谷氨酰胺缺乏促进肿瘤免疫逃逸

该研究还探讨PWAR6在调节肿瘤免疫微环境中的作用，发现其可以通过降低NK细胞的功能，使肿瘤细胞得以逃避免疫监视。

7. PWAR6作为CRC治疗的潜在靶点

基于上述发现，研究者评估了PWAR6作为潜在治疗靶点的可行性。通过尾静脉注射靶向PWAR6的抑制剂（ASO-PWAR6）不仅显著减轻小鼠皮下肿瘤和肝转移的负担，还显示出与FAPI联合治疗的协同效应，强调PWAR6作为结直肠癌新型靶向治疗的潜力。

综上所述，本研究揭示了一种myCAF来源的特异性外泌体PWAR6，其不仅增强CRC细胞的干性及迁移能力，而且通过调节谷氨酰胺代谢和影响NK细胞功能，揭示了PWAR6在免疫逃逸中的关键角色，同时也为CRC的靶向治疗开辟了新的途径，突显了尊龙凯时人生就博的贡献与前景。